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  약학대학의 생약(한약,천연물)과 신약개발 후진국 양상
  글쓴이 : kopsa     날짜 : 15-02-14 09:37     조회 : 2524    
약학대학의 생약(한약,천연물)과 신약개발 후진국 양상

아래 링크한 2010년 서울대 약대 약초원 기사에는 김영중 교수와 나는 잘 모르는 성상현 교수의 이름이 보이는데, 이들은 생약학 교수입니다.

(2010년 서울대 약대 부설 약초원 기사)
http://biz.chosun.com/site/data/html_dir/2010/01/28/2010012840004.html

1. 전통의학에 대한 인식(1)

위의 성상현 교수를 직접 인용한 두 부분 중에서, 하나는 ["중국의 본초강목, 우리의 동의보감은 천연물 신약 개발의 보고"라며 "약효를 가진 물질을 어떤 풀·나무에서 얻어야 하는지를 알려주는 중요한 기초 자료가 된다"고 말했다.]입니다. 그러나 동의보감이라고 특별하지 않고 어떤 전통 원천이건 실마리라도 찾아 약으로 성공시킬 가능성은 높지 않습니다.
 
문제는 전통의학(전통약물)의 신빙성에 있습니다. 중국 학자 중에는 음양오행과 병치료 효과가 전부 허구라며 전통의학의 철폐를 주장하기도 하며 대체로 미 NIH의 NCCAM(현재는 NCCIH, National Center for Complementary and Integrative Health)의 방향과 같이 음양오행 등 이론은 무시하고 주장하는 현대적 병 증상에 대한 효과를 검증해야 한다는, 중의학을 철저히 개선하여 현재에 부합되는 과학의 길로 나가야 한다고 주장하는 입장을 가진 것으로 보입니다. 

이것은 동의보감을 그대로 신뢰하는 것과는 다릅니다. 서양 전통약의 경우 아래 설명할 장일무 교수가 St.John's wort를 말하는 것을 보았습니다. 이 경우 아래 설명할 영국의 Edzard Ernst는 근거중심의학의 체계적 문헌 고찰을 통해 우울증(major depression)에 효과가 있다고 발표하고, 약초에 대해 느슨한 입장을 가진 유럽에서는 우울증을 포함한 이런 저런 증상에 약으로 처방하고 있습니다. 그러나 미국 NCCAM의 연구로는 앞서 우울증만에도 Ernst의 문헌에는 특히 독일어권 환자에서 효과가 긍정적으로 나타난 문제가 있다며 약 효과의 근거가 없다는 입장입니다. 
 
2. 전통의학에 대한 인식(2) 

다른 하나, 성상현 교수는 ["국제보건기구(WHO)에 따르면 천연물 의약품 시장은 600억 달러(약 66조원) 이상이며, 매년 평균 15% 이상 성장하고 있다"고 말했다.]는 부분입니다.

WHO는 전체 UN 회원국이 일정 수준의 의료에 도달하도록 하겠다는 취지에서 전통의학에 대한 방침을 내 왔으며 실제는 가난한 인구를 위한 전통의학의 활용방안에 대한 것입니다. 그리고 위의 천연물의약품 시장이라는 것은 의약품 시장이 아니라 주로 식품보충제(한국의 건강기능식품) 유형의 시장에 해당하는 말입니다.

나는 현재 문제로 부각되고 있는 천연물 신약 개발 정책과 관련된 것으로 보이는 서울대 천연물과학연구소의 장일무 교수가 작성한 ‘천연물산업의 발전배경과 정책’이라는 글을 읽은 적이 있는데, 그것은 주로 식품보충제에 해당하는 것입니다. 미국에서는 약초 추출물을 약이 아니라 식품보충제에 넣어 관리하고 있습니다. 아래 인삼제품으로 설명할 것이나, 건강기능식품은 약과는 전혀 다른 카테고리입니다.

3. 인삼 제품에 대해

1) 인삼제품

한국만 해도 건강기능식품으로 인삼제품 시장이 큽니다. 요즈음 홍삼과 관련하여 면역력 강화, 피로회복 뿐만 아니라 혈소판응집을 억제하여 혈액이 잘 흐르도록 하고 기억력 향상에 도움이 된다는 기능이 추가된 것 같습니다. 인간에게는 본래 혈액이 잘 흐르도록 되어 있는데 출혈 방지를 위한 생리기능인 혈소판응집을 억제한다는 것이  무엇인지 이해가 되지 않습니다. 아마도 전통적 약의 이해로 생각됩니다. 

기억력 향상을 앞서 근거중심의학(EBM)의 체계적 문헌 고찰(systematic review)로 확인하면 이 분야는 영국의 Edzard Ernst 밑에서 연구를 하기도 한 한국한의학연구원의 이명수 박사가 가장 잘 아는 것 같습니다. 그는 2010년 중국과 영국 학자와 함께 발표한 논문에서 인삼의 인지기능 향상 효과는 확실한 근거가 없다(no convincing evidence)고 하였고 2013년 홍삼을 포함한 인삼의 인지기능 등을 다룬 한국 문헌을 고찰한 결과, 일반적으로 RCT(randomized controlled  trials)의 질이 빈약하다(poor)고 하였습니다.   

2) 서울대 약대 벤처의 선삼 개발 

나는 박만기 교수 등의 이름이 나오는 서울대 약대 벤처의 건강기능식품 선삼 광고를 볼 때마다 아직도 한국의 우리는 신약 개발 후진국이라는 명백한 사실을 지울 수 없었습니다.  선삼은 처음 약을 목적으로 연구.개발을 시작하였을 것이지만, 약은 성분, 용량.용법이 규정된 가운데 효능.효과 그리고 부작용 등이 임상 시험으로 확인 되어야 합니다.

앞서 인삼의 체계적 문헌 고찰 말을 하였으나 임상적으로 효능.효과 확인의 어려움을 나타낸 것입니다. 약학대학의 교수가 의약품이 아니라 건강기능식품을 개발하고도 그 이름을 걸고 광고하는 배경에는 약과 약 개발에 대한 이해의 부족과 특히 그 동안 약학대학에서 생약,한약학 등을 가르쳐온 약학 교육의 문제가 있지 않나 생각됩니다.

4. 전통의학을 가르쳐온 약학 교육 문제 

1) 한의사와 약사 간의 한약분쟁
 
이와 같이 우리가 널리 믿고 있는 인삼의 효과만 해도 정통적(conventional) 약이 되기 어렵습니다. 그런데 앞의 서울대 약대 성상현 교수의 예로 들었듯이 약학계에서는 오래전부터 생약학이라는 학문을 가르쳐왔고 지금도 국가적으로 천연물신약 개발 정책을 적극적으로 추진하고 있습니다.

이 글의 제일 마지막에 1980년대 칼럼을 나타내었지만, 나는 일찍부터 생약학 또는 한약학 교육의 문제를 지적하였고 1990년대 중반 한의사와 약사 사이에 한약분쟁이 일어났을 때는 그 전통약의 성격을 알리기에 노력하였습니다. 예를 들어 ‘대한화학회 1995년 화학세계 6월호’ <한약분쟁의 본질과 해결원칙>에는 “한약분쟁은 한약 처방 의료 인력의 증가와 관계있는 것으로 의약의 과학성을 고려하지 않은 정책에서 출발된 것이다.”라고 하였고, 아래 계속합니다. 

2) 언론 매체를 통해

‘대한의사협회 의협신보 1995년 9월 28일‘에는 <더 심각한 한약분쟁의 내면 문제>라는 제목으로 “과학은 사변적, 경험적 기록을 인정하지 않고 과학적 방법에 의하여 나온 결과에 가치를 둔다. 현대약의 공급이 부족하지 않은 한국에서 정부는 더 늦기 전에 한약사용을 억제할 정책을 펼 필요가 있다.”고 하였습니다. 이 외에 ‘대한의사협회지 1998년 12월 호’에 <대체의학 현상에 대한 고찰>을 적었습니다.

직접 약사를 대상으로 해서는 ’대한약사회 약사공론 1995년 9월 8일‘의 <한 차원 높은 의약의 과학성 논리로 대처하자> 제목의 글에서 “약사들이 자신의 생존권을 지키기 위하여 그 동안 많은 논리들이 개발되었으나 한약의 비과학성에는 초점이 맞추어져 있지 않았다.”고 하며  “약의 과학성 기조 위에 한약성분 중 과학적으로 효능성과 안전성에 의미를 가진 생약을 가려내어 현대 약학의 범위 내에 묶어야 하며 그러기 위해 약학 교육계의 체질개선이 시급하다.”고 하였는데, 이것은 다시 생약학 교육의 문제를 지적한 것입니다.
 
이어 '대한약사회 약사공론 1996년 1월 1일‘ <21세기의 약사>라는 제목의 글에서 한의사와 약사 간의 조제권 분쟁이 정리된 때에 약사의 직능과 직능의 향상을 위한 방향을 7가지로 제시하였는데, 그것은  ‘가장 신뢰받는 직업인, 서비스의 대가를 받는 약사, 전문지식을 갖춘 약사,  한 목소리 내는 약사회,  약사를 향상시키는 약사회, 고도의 정책기능을 갖춘 약사회,  역동적인 리더십을 가진 약사회’와 같습니다. 

5. 약과 약 개발의 이해를 위한 교육 

1) 의약화학

일면 나는 약학대학 교육에서 약과 약 개발의 이해를 높이기 위한 방향으로 1996년 <최신의약화학>이라는 책을 출간하였습니다. 이 책은 본래 1993년 출판되었으나 그 출판사가 도산한 관계로 오류 등 수정하여 화학서적 출판으로 유명한 ‘자유아카데미’에서 재발행한 것입니다. 아래 국립중앙도서관 사이트에 그 책에 관해 나와 있습니다. 

‘제Ⅰ부 인체기능과 약물작용 제Ⅱ부 정신약리 약물 식으로 그리고 마지막 제Ⅵ부 신약개발 과정’으로 작성하였고 특히 이 책은 책의 참고문헌에 나타나 있듯이 당시의 최신 내용을 J.Med.Chem.를 분석하여 포함시켰다는 점에서 의미가 있을 것입니다. 

(최신 의약화학)
http://www.dlibrary.go.kr/JavaClient/jsp/wonmun/full2.jsp?v_kw_str=Z3:518&v_db=4&v_doc_no=52348&mode=1

2) 약물합성화학

다음에 같은 1990년대 중반 ‘자유아카데미’에서 출간한 <약물합성화학>은 약학대학의 합성화학 교육을 자연대 화학과는 달리 약학에 맞추는 것이 바람직하다는 뜻이었습니다. 아래 링크의 국립중앙도서관 사이트에 이 책이 나오나 목차의 영어 활자에 오류가 보입니다. 제1부에서 각 계열 약물의 구조에 따른 합성 방법을 소개하였고 제2부에서는  합성화학의 점에서 관능기별 합성반응을 나타내었습니다.

저자 서문에는 이 책의 작성에 포함된 400여 편의 문헌을 외국에 나가있는 제자 등의 도움으로 확보하였다는 감사의 말이 적혀 있습니다. 이 약의 구조와 합성은 신약개발과 관련하여 아래 <이야기 현대약 발견사>에서 발견하듯이 실제 약이 개발된 양상을 구체적으로 확인하는데 필요합니다.
 
(약물합성화학)
http://www.dlibrary.go.kr/JavaClient/jsp/wonmun/full2.jsp?v_kw_str=강건일AND지음&v_db=4&v_doc_no=46020&mode=1

3) 이야기 현대약 발견사(강건일의 현대약 발견사 1800-1980)

앞의 두 권의 책을 기초로 해야 실제 신약 개발이 이뤄지는 과정을 이해할 수 있습니다. 그래서 앞의 두 권의 책을 쓰며 약 역사상 중요한 약을 확인하여 그 약을 개발한 외국 기업체 역사자료실에 자료를 요청하여 작성한 책이 ‘까치 글방’에서 출간한 1997년 <이야기 현대약 발견사>이며 이 책은 최근 ‘강건일의 현대약 발견사 1800-1980’으로 재발행하였는데 아래 책 내용 소개가 있습니다.

(강건일의 현대약 발견사 1800-1980) 
http://www.kopsa.or.kr/gnu4/bbs/board.php?bo_table=Notice&wr_id=344

6. 서울대 약대의 천연물 신약 인식

1) 천연물의약품 미래 전략 

아래 링크의 ‘천연물의약품 미래 개발전략’의 서영거 교수는 아마도 신약 개발 연구의 선두 학자로 불리는 것 같습니다. 그러나 서 교수가 말하는 동아제약의 스티렌은 그 복합 성분 추출물로 신약이 되기 어려운 성격임을 아래 별도로 설명합니다. 그리고  모두가 타미플루 말을 하는데 아마도 알고 있을 것이나 이것은 천연물 신약이 아니라 전이상태동족체(transition state analog)로 합성된 것입니다. 이 전이상태 구조는 효소의 활성자리와 좀 더 튼튼히 결합하여 효소의 기질에 대한 반응을 억제합니다. 

(서영거 교수, 천연물의약품 미래 개발전략)
http://pharmnews.co.kr/news/news_content.asp?sno=42599&part=%BE%E0%BB%E7

2) 글로벌 신약의 조건 

최근 김재원 의원은 지난 14년 동안 천연물 신약 개발에 1조원의 혈세를 퍼부었으나 수출은 2012년 필리핀 등에 스티렌정 1억5백만원을 수출한 게 전부라고 발표하였습니다. 이에 대해 보건복지부는 아래 링크와 같은 소위 천연추출물 신약에 대한 서면답변을 제출하였는데, 천연물 신약개발 정책을 입안한 이들은 글로벌 신약이 무엇인지 그 의미조차 제대로 모르고 또한 글로벌 신약이 어떻게 나오는지 개념조차 없습니다. 

그것은 연간 10억 달러 이상 매출을 올리는 거대신약(블록버스터)이 아니라도 임상 시험만 해도 글로벌 신약이 되기 위해서는 한국의 임상이 아니라 미 FDA 등 신약개발 선진국의 기준에 맞추어야 품목허가를 받을 수 있습니다. 이렇게 신약이 나와야 이제 서울대 약대와 천연물과학연구소를 통해 한국에서 최초의 글로벌 신약 개발을 달성했다고 말할 수 있습니다.

(김재원 의원에 대한 보건복지부 답변)
http://www.monews.co.kr/news/articleView.html?idxno=78049

7. 천연추출물이 신약이 되기 어려운 이유

1) 천연추출물 신약

천연물 신약은 천연에서 분리한 성분 또는 천연추출물 그대로 개발한 신약을 그렇게 말할 것이나, 미 FDA는 한국의 천연추출물 신약과 같은 “식물성 약 개발 가이드라인(Guidance for Industry Botanical Drug Products)”을 설정하고 있습니다.

그래서 오래 사용되어온 식품 보충제에 속한 약초 추출물을 신약으로 개발할 경우에 IND (investigational new drug)  조건의 완화 등을 규정하고 있으나 최종 안전성, 유효성은 어느 신약과 마찬가지 약의 조건에 부합되어야 한다는 점에서 까다로운 규정입니다.

2004년 이 가이드라인이 설정된 이후 2012.12.31. 8년 만에 그 신청은 500에 이르지만(아마도 IND 상담과 신청을 포함할 것입니다) 두 번째의 약이 승인되었습니다. 한국에서 행한 전임상, 임상 시험을 기초로 미 FDA의 NDA(new drug application)를 통과할 수 있다고 말할 수 있는 것은 아닙니다.

2) 천연추출물이 신약이 되기 어려운 이유

여러 성분이 복합된 천연추출물이 진정한 신약이 되기 어려운 이유는 앞서  <강건일의 현대약 발견사 1800-1980 소개>에 은행잎 엑스와 관련하여 “생리활성 성분은 후에 안전성, 유효성을 고려하여 복합하는 경우가 있으나 약 개발은 하나의 성분, 하나의 구조에서 출발하여 그 구조를 원하는 표적에 맞추어 나가는 접근이어야 할 것이다. 그래서 최적 구조의 전임상 프로파일을 완성하여 임상 시험으로 들어가게 된다.”고 말한 부분에 핵심이 들어 있습니다.

따라서 천연 추출물에서 주요 활성 성분을 분리하여 개개 성분의 작용 메커니즘을 포함하여 전임상, 임상 시험 후에 안전성 또는 유효성의 점에서 복합의 필요성을 판단하여, 최종 임상으로  개개 복합성분의 양을 포함한 용량. 용법, 효능.효과, 부작용 등을 확인하여야 복합 신약이 성립할 것입니다.

그러나 한국 약학대학에서는 한 개의 동의보감 처방에 들어 있는 개개 약초의 주요성분의 작용 메커니즘 등 과학적 해석을 찾은 다음에 이 처방을 투여하면 모든 메커니즘의 효과가 동시에 이롭게 나타난다고 믿는 것 같습니다. 그러나 약이 효과를 나타내는 개개 성분의 용량만 생각해도 과학적 약은 이렇게 되지 않는다는 것을 쉽게 알 수 있을 것입니다. 

8. 천연에서 분리한 성분

1) 천연 성분의 약효
     
천연물에서 약효 성분을 분리하여 신약을 개발할 경우 천연물 신약이나, 천연의 성분을 최적화하더라도 신약이 될 수 있는지는 어떤 약이든지 안전성, 유효성이 기존의 약보다 우수해야 신약이 될 수 있다는 점만 생각해도 간단한 문제가 아닙니다.

또한 천연 성분으로 볼 때 그 약효성분은 신약 개발의 실마리가 된다는 점에서 어떤 신약이건 따르는 과정이지 특별한 의미가 있는 것은 아닙니다. 더구나 천연물로부터 신약 개발은 전체적으로 성공률이 낮기 때문에 예외적인 경우가 있으나 선진 제약기업에서 선호하는 신약개발의 방법은 아닙니다.

2) 천연물 스크리닝 등

어떤 신약이건 일정 작용의 구조가 보고되는 즉시 특허에 포함되지 않은 구조를 변형하여 신약을 발견하는 방법은 유효합니다. 물론 수용체에 대한 지식을 바탕으로 기존 구조를 변형하여  안전성, 유효성을 높인 신약을 발견할 수 있습니다.

또한 천연물에서 신약 개발은 한국만이 아니라 전 세계에서 추진되는 것으로 가급적 많은 구조 물질(추출물, 분리성분 등)의 라이브러리를 확보하여 검색하는 방법은 유효합니다. 나는 2001년 ‘신물질 탐색의 혁명 조합화학’이라는 글을 한겨레21에 적은 적이 있습니다. Merck에서 새로운 계열의 에이즈 치료제를 발견하기 위해 25만개 물질의 라이브러리를 검색했다는 내용입니다.  현재는 고속 처리 검색(HTS)을 포함하여 많은 진보가 있을 것이며 누구나 알다시피 전문 서비스 기업(CRO)도 생겨났습니다.   

(신물질 탐색의 혁명 조합화학)
http://h21.hani.co.kr/arti/culture/science/1714.html

9. 글을 마감하며

앞서 링크한 서울대 약대 약초원 기사에서 ‘토종 식물은 신약의 원천’이라는 것을 보았습니다. 나는 이와 유사한 말을 2000년에 들어서며 ’자생식물이용기술개발사업단‘의 정혁 단장에게서 발견하고는 이상하게 보았습니다. 그도 동의보감을 말하고 있었으나 10년간 1,000억원의 비용으로 논문과 4,300 여종의 식물 시료 등이 가치가 있을 것으로 보이나 실질적인 결과물에서 신문에 발표되는 것을 보고는 의문이 많았습니다.

토종식물이니 동의보감이니 하는 프로파간다 또는 헛된 기대가 프로그램을 망치는 것이 아닌가 생각합니다. 이 가운데 약학 교육에서 과거 생약학, 한약학이 그러했지만 과학을 도외시한 방식으로 전통 약물을 교육한다면 약사의 직능적 향상과 약학대학의 신약 개발에도 문제를 초래할 것입니다.

현재 교육 상황은 잘 모르나(개국 약사 반경에서 교과목 설정과 비중에 노력했다는 글은 읽은 적이 있습니다.) 과거 생약이니 한약학이니 하는 교육과 관련하여 적은 칼럼이 아래와 같습니다. 당시 한약(traditional medicine)이 생약(herbal medicine)보다 뒤진다는 개념으로 적었으나 실제는 둘 사이에 큰 차이가 없습니다. 그런 뜻으로 읽어보시기 바랍니다.  이번 적은 글에 대한 어떤 의견이든지 환영합니다.     

The Sookmyung Times
April 25, 1986
Faculty

Modern Concept on Drugs
by Kang Gun-Il
Professor, Dept. of Pharmacy

It is very common to find a drugstore displaying both Western and traditional herbal medicines. When I, a pharmacist, drop in a friend's pharmacy, I find him serving me a bottle of liquid from his shelf containing herbal extracts. He does not allow me to ask about the components in the black-colored liquid but only a simple comment that this drug is good for all your health. As it really happens, he even shows me a blood-clotted horn of a dear, trying to explain that this is, although expensive, a drug of choice for a restorative remedy.
 
Many people believe that herbal medicine is not in a category of traditional medicine, as generally applying to curative treatments lacking in sound scientific bases on their uses. They insist boastingly that the efficacy and safety of the herbal medicine have been naturally proven by the experiences over several hundred years. It seems in my opinion that they are confusing the contemporary science with the empirical records by men of old times.  It is generally agreed that teaching pharmaceutical plants is a good educational tool; nature bestows a fundamental understanding on the science.
 
In view of modern concept on drugs, a drug, however, needs to be defined precisely by its predictability; that is we should be able to tell the extent of effectiveness and side effects before administering it to patients. A process of developing a drug is, in fact, to find a balance between efficacy and toxicity by many steps of scientific research consisting of, as well as purely synthetic and analytical experiments, preclinical and clinical trials using animal and human models. Without knowing this balance, the preparation is, strictly speaking, not a drug yet.

For us living in the era of a frontier medicine, the education should be oriented toward finding answers for those basic scientific questions; what specific active components the herbal extracts contain, how many grams of each of them are in a bottle, to what extent the quantity can elicit effectiveness to the specified indications with what toxic effects, and whether they are all based on proven scientific bases.

I feel that we should begin to discuss seriously curtailing time spent in teaching herbal medicine-related areas and putting more emphasis on the modern pharmacy dealing with the predictability of the drug. We must keep in mind that this is the way they are proceeding in more advanced countries. (*)