과학적, 비과학적 의학

녹십자 혈우병치료제 유전자재조합 8인자 그린진 출시?   글쓴이 : kopsa     날짜 : 10-03-26 05:46     조회 : 5323     녹십자 혈우병치료제 유전자재조합 8인자 그린진 출시?    녹십자의 혈우병치료제 유전자재조합 8인자 그린진(Greengene)은 항체 문제 등 우여곡절 끝에 2008년 식약청의 품목 허가를 받았습니다. 녹십자가 “150억원의 개발비와 50여명의 연구인력을 투입, 다국적 제약사인 박스터, 바이엘, 와이어스에 이어 세계 4번째로 제품화에 성공했다.”고 광고하는 품목입니다. 그래서 아래 2010년 1월 기사에는 곧 국내 출시를 앞두고 있다고 하는데, 그린진 대체 품목을 개발 중이라는 말도 있어 분석해 봅니다.    (그린진 출시임박) http://www.hkn24.com/news/articleView.html?idxno=39743 1. 안전성 확보란? 녹십자는 그린에이트에 이어 현재는 면역친화 정제 과정을 도입한 그린모노라는 8인자 혈장 제제를 생산하고 있습니다. 이 제제의 생산에는 에이즈 혈액이 섞여도 S/D 불활화 과정에서 제거되므로 일단 공정 단계면 제조를 계속하여 제품을 방출할 수 있다는 규정이 적용됩니다. 녹십자에서 도입하도록 한 이 규정이야 말로 제약역사상 유래가 없는 잘못된 결정이라고 생각합니다. 누가 생각하더라도 이 규정에는 단서가 붙어야 합니다. 제품의 공급이 부족하여 환자가 위험에 처할 상황이어야 할 것입니다. 그리고 이 경우도 일단 그 S/D 불활화가 제대로 작동했는지 객관적인 확인이 필요합니다. 제품의 공급에서 문제가 없다면 에이즈 혈액이 원료에 혼입된 제품은 어떤 단계건 폐기해야 옳습니다. 이것이 Lookback의 기본 정신입니다.  안전성 확보란 실제 위험은 물론이고 이론상 위험을 제로로 만드는 과정입니다. 유전자 재조합 8인자를 만드는 이유가 이것입니다. 에이즈 환자의 혈액이라는 무지막지한 실제 위험은 상상할 수 없지만 인간을 포함한 동물 유래 단백질이 조금이라도 제조 과정에 들어가면 이론상 위험이 존재합니다. 이것을 제로로 만들기 위해 재조합 1세대에서 2세대를 거쳐 3세대 약물에 이른 것입니다.            2. 녹십자의 그린진 코미디 녹십자는 혈장제제 그린모노와 재조합제제 그린진이 환자의 치료라는 목적상 어떤 차이가 있는지 스스로 물어야 할 것입니다. 에이즈 혈액이 섞여 들어가도 실제 위험이 없다고 하는 기업에서 이번에는 위험한 혈장을 사용하지 않은 재조합 제품이라며, 그것도 안전성이 확보됐다고 보기 어려운 그린진을 광고한다는 것은 코미디입니다. 그리고 유전자 재조합 제품은 의료비 부담을 높이고 항체 형성 문제가 있습니다(2010/10/09 수정합니다. 재조합 제품에 약 효과를 무효화하는 항체 환자 발생률이 높다는 부분은 재조합 제품으로 일반화할 수는 없으나 어떤 제품이건  제조공정과도 관련되었음은 인정되는 사실입니다. 실제 그린진 임상에서 높은 항체 환자 발생률이 문제로 제기됐습니다.). 그린진은 이곳 게시판에 2008년 2월 11일(과학적/비과학적 의학의 날짜를 확인하시면 됩니다) 적은대로 세포배양에는 알부민을 사용하지 않지만 최종 안정화제로는 알부민을 사용하는 1세대(배양, 안정화제 알부민)와 2세대(배양에만 알부민)의 중간 쯤 되는 제품입니다. 이미 시장에 나와 있는 3세대 약물(Advate)은 배양과 안정화제로 알부민을 사용하지 않고 그러면서도 바이러스 불활화 과정(S/D)이 있는데 녹십자에서 어떻게 그린진의 안전성을 보장한다고 하는지 의문을 적었습니다. 2003년 자료에는 녹십자에서 불활화 과정이 없다고 하며 “초기 셀을 채취할 때 바이러스 정제과정을 거치므로 공정 과정 중에 불활성화 공정을 넣는 것은 선택사항이므로 불활성화 과정을 넣지 않았다”는 말이 있습니다. 그리고 2009년 10월 30일 혈우병 환자회에서 녹십자 오창공장을 방문한 방문기에서 발견한 내용을 적을 것이지만 그곳에는 “종자세포 자체에 대한 검사를 철저하게 하기 때문에 문제가 없다”고 적혀 있는데, 상당히 애매한 이야기입니다. 3. 약의 경쟁력에 대해 이번 우연히 발견한 오창공장 방문기에서 비로소 녹십자가 바이러스 제거를 위한 나노여과 과정을 채택한 것을 알았습니다. 그러나 나노여과는 바이러스 불활화에 추가적인 바이러스 제거 절차입니다. 아시겠지만 S/D로는 비피막 바이러스인 HAV나 Parvovirus B19가 불활화가 되지 않습니다. 그리고 아직 알지 못하는 바이러스의 위험을 감안하여 나노여과를 합니다. (2010/10/09 수정합니다. 그린진이 아니라 그린진F에 나노여과 과정이 있는 것으로 후에 확인하였습니다) 외국의 2세대, 3세대 재조합 제품에 S/D와 나노여과 과정이 있는 이유가 이것입니다. 외국에서 S/D 바이러스 불활화 과정을 두는 이유는 cell bank의 문제, 2세대 배양과정의 알부민 문제, 농축 정제 과정에 단일클론 항체의 면역친화(2003년 자료에는 녹십자의 공정에도 이것이 들어 있다고 합니다), 또 알지 못할 바이러스 오염 가능성 등 이론상 위험을 줄이기 위한 방법입니다. 무엇보다 녹십자는 그린진을 개발할 때에 특허 문제로 안정화제로 알부민을 넣었다고 하였는데 알부민은 바이러스와 프리온 등 실제 위험이 존재합니다. 때문에 안정화제로 알부민을 넣느냐에 따라 1세대와 2세대가 구별되는 것입니다. 그런데 녹십자의 1.5세대 그린진은 어떤 의미가 있는지? 2008년 3월 9일에 게시한 식약청 질의가 이것이었습니다. 제약기업의 향상을 위해서도 이런 약 허가는 의미가 없다는 것입니다.      4. Refacto, Refacto AF 녹십자와 같이 B 도메인이 없는 제품으로는 Refacto가 있습니다. 이것은 세포 배양에는 알부민을 사용하지만 면역친화. 이온 교환 정제, S/D. 나노여과 등의 바이러스 불활화. 제거 과정을 두고 있습니다. 그리고 최종 안정화제로는 sucrose를 사용하는 2세대 약물입니다. 그리고 2009년에는 Refacto AF가 유럽위원회(EC)의 허가를 받았습니다. Refacto AF의 AF는 제조공정 중에 동물성 단백질을 사용하지 않은 animal-free의 의미입니다. Refacto AF는 세포 배양은 물론 cell bank에서도 알부민을 제거하였고 면역친화의 리간드도 화학적으로 합성한 친화 펩티드를 사용하여 동물 단백의 요소를 없앴습니다. 그러면서도 만일의 경우에 대비하여 S/D로 바이러스를 불활화하면서 나노여과라는 한차례 더 바이러스 제거과정을 두었습니다. 이것이 이론상 위험을 제로로 만들기 위한 재조합 약물의 본래 목적입니다. 이러한 약물이 개발되었는데, 앞서 말한  대로 녹십자의 1.5세대 그린진이 어떤 의미를 가질 것인지 생각해 보아야 할 것입니다. 5. 그린진 AF에 대해 오창공장 방문기에 그린진의 제조공정은 “세포에서 8인자 농축 분리-SD 처리-이온교환크로마토그래피-나노필터 처리-ml 당 7000 IU 가량을 보관-formulation 하여 완제품화”라고 돼 있습니다. 그린진에는 바이러스 불활화 과정이 없다고 반복하여 들었는데 SD 처리가 무슨 말인지? 다음 버전이라는 그린진 AF의 공정으로 일반화한 것으로도 보이나 모든 것이 불확실합니다. (2010/10/09 수정합니다. S/D나 나노여과는 그린진 F의 공정에 들어 있는 것으로 후에 확인하였습니다) 물론 그린진 AF의 특징은 최종 제품의 안정화제로 알부민을 사용하지 않는 3세대라는 것입니다. 녹십자에서는 어떤 방법으로 8인자를 분리, 농축하는지 언급하지 않고 있지만 앞서 말한대로 2003년 자료에는 면역친화라는 말도 있습니다. 이렇게 보면 그린진 AF는 Refacto AF와 유사합니다. 그리고 방문기에는 “현재의 1.5세대인 그린진은 국내 출시 계획이 없습니다”라고 적혀 있습니다. 그린진은 녹십자 스스로도 문제라는 것을 파악한 것 같습니다. 그런데 하나 이상한 것은 그린진 AF와 관련하여 “기존의 그린진 임상 만으로 허가가 가능합니다”라고 말하는 부분입니다. 그래서 아마도 안정화제로 알부민 대신 무엇을 넣어 안정성 시험을 하고 있다고 하는 모양인데, 제조공정이나 최종 제제의 조성이 달라지면 적어도 생물학적 동등성 시험이 필요할 것이나, 그린진에 대한 불신을 정리하기 위해서도 새로 철저한 임상 결과를 내 놓은 것이 정도(正道)라고 생각됩니다. (2010/10/09 수정합니다. 제조공정이 달라지면 새로 항체 환자 발생 자료가 필요합니다. 다시 말해서 새로 임상을 할 필요가 있습니다)    6. 결론 녹십자에서 혈액제제를 제조하는 오창공장 관계자(책임있는 직책의 사람으로 보입니다)의 틀림없어 보이는 말로는 그린진이 아니라 그린진 AF를 개발하여 그 제품을 국내 환자에게 공급할 예정이라고 합니다. 다시 말해서 국내의 혈우병 환자에게 녹십자의 유전자 재조합 제제가 언제 공급될지는 미정입니다. 언제가 되건 녹십자로서는 손해 볼 것이 없어 보입니다. 재조합 제품이라면 녹십자는 박스터의 1세대 Recombinate를 공급해 왔고 3세대 Advate도 팔수 있습니다. 2007년도 자료이지만 녹십자는 알부민 459억원, 그린모노 336억원, Recombinate 282억원 어치를 팔았습니다. 여기에 그린진 AF를 넣으면 매출과 이익이 어떻게 될지 곰곰이 셈을 할 것입니다. (약은 안전성, 유효성, 가격의 점에서 평가해야 할 것이지만 이 글은 약 제조 공정의 점에서만 보았습니다.)