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한국일보 "누구를 위한 식약청인가" 이레사 기사를 보고(03/12/15 최종)   글쓴이 : kopsa     날짜 : 02-11-01 07:53     조회 : 7177     한국일보 "누구를 위한 식약청인가" 이레사 기사를 보고 (2003년 12월 15일 최종) ================= *2003년 12월 15일 폐암 치료제 이레사 관련 추가합니다. 2002년 11월 1일 최초 글을 게시한 이래 여러 차례 추가했습니다. 처음 읽는 분은 어떤 글 이었는지 확인하시기 바랍니다. .................... 동아일보 2003/12/15 15:27 "폐암치료제 이레사, 한국인에 효과 높아" 일본에서 말기 폐암환자에게 투약 후 환자가 사망해 논란을 빚은 폐암 치 료제 '이레사'가 한국인에게 치료가 높다는 조사결과가 나왔다. 삼성서울병원 박근철 교수팀은 지난 2002년 1월부터 2003년 6월까지 `동정 적 요법'에 따라 이레사를 복용 중인 환자 111명을 조사한 결과, 환자의 절반 가량에서 암의 진행이 멈추거나 종양의 크기가 줄어드는 임상적 반응 이 확인했다고 15일 밝혔다. 동정적 요법은 말기 암이나 불치병에 걸린 환자에게 시판 승인전의 신약을 무상으로 공급해 치료기회를 제공하는 프로그램을 말한다. 이레사는 아스트라제네카사가 개발한 비(非)소세포성 폐암 치료제다. 연구팀은 조사 결과, 이레사(1일 1회 250mg)를 복용한 말기 비소세포성 폐 암 환자 중 36%가 호흡곤란, 기침, 전신쇠약 등의 전반적 증상이 개선됐으 며, 26%는 종양의 크기가 50% 이상 줄어드는 결과를 보였다고 설명했다. 조사대상 환자의 1년 생존율은 44.4%로, 기존 항암제의 1년 생존율 30~35%보다 높았다고 연구팀은 덧붙였다. 박 교수는 "표준치료에 실패한 말기 폐암 환자들이 이레사로 병을 완치할 수는 없지만 일부 증상을 호전시키고 생명을 연장할 수는 있었다"고 말했 다. 이번 조사 결과에 따라 이레사의 일반 시판이 앞당겨질 가능성이 커졌다. 식품의약품안전청은 이레사에 대해 기존 화학요법에 실패한 비소세포성 폐 암 가운데 수술이 불가능하거나 재발한 경우에만 투약하는 것을 조건으로 지난 6월 판매를 허용한 바 있다. 디지털뉴스팀 이진한기자·의사 likeday@donga.com =================== *2003년 6월 14일 추가합니다. 지난번에 국내에서 폐암 치료제 이레사 시 판 허가가  결정됐다고 게시한 바 있는데, 아래 첨부한 동아일보 기사에 의하면 2003년 6월 정식 시판 허가가 났습니다. 미국에서는 2003년 5월 FDA의 판매 허가가 났습니다. 아래 FDA의 언론 보도문을 첨부합니다. 이레사를 분석한 이유가 있었습니다. 국내 언론(진보 성향의 의사 매체 포 함)의 정부(식약청) 비판에서 이들의 시각이 편견되고 실제 지식(약에 대한 이해)이 부족하다고 느낀 경우가 종종 있었기 때문입니다. 객관적으로 사물을 판단하는 것이 중요합니다. 그러기 위해서는 공부하는 자세가 필요합니다. 운동권 세대의 잘못된 가치와 사회에 끼치는 부정적 영향을 지적할 겸 분석했습니다.  .................. 동아일보 2003/06/14 09:32 [의학]폐암치료제 '이레사정' 시판 허가   식품의약품안전청은 다국적 제약사 아스트라제네카가 개발한 비(非)소세포 성 폐암 치료제 '이레사정'의 국내 시판을 허가했다고 14일 밝혔다. 이레사정 시판을 허가한 것은 일본, 미국, 호주, 싱가포르, 아르헨티나에 이 어 우리나라가 6번째다. 식약청은 그러나 이레사의 효능.효과 범위와 관련, 기존 화학요법에 실패한 비소세포성 폐암으로 수술이 불가능하거나 재발한 경우에만 투약토록 허용 했는데, 이같은 효능.효과 범위는 일본, 미국 등에서도 비슷하다. 식약청은 또 시판허가 조건으로 제조사가 향후 6년간 부작용 모니터링을 하면서 제3상 임상시험을 진행해 그 결과를 자료로 제출토록 했다. 이레사정은 작년 7월 일본에서 시판된 뒤 지난 1월 말까지 복용자 2만3천 500명중 173명이 간질성 폐렴으로 사망한 것으로 보고됐고, 국내에서도 이 약 복용자 가운데 간질성 폐렴 사망자 1명이 보고되기도 했다. 국내에서는 지난 2001년 12월부터 동정적 사용 프로그램에 따라 지난 5월 말까지 말기 폐암환자 877명에게 이레사가 공급됐으며, 이중 486명이 현재 복용중이다. 식약청 관계자는 "관련 학회 의견과 안전성, 유효성 자료 등을 검토해 지 난 3월시판 허가 방침을 결정했다"면서 "비소세포성 폐암으로 고통받거나 생명이 위태로운 환자에게 치료 기회를 넓혀주기 위해 제반 심사를 신속히 진행했다"고 말했다. [연합뉴스] ...................... FDA News FOR IMMEDIATE RELEASE P03-36 May 5, 2003 Media Inquiries: 301-827-6242 Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA FDA Approves New Type of Drug for Lung Cancer The Food and Drug Administration (FDA) today announced the approval of Iressa (gefitinib) tablets as a single agent treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), the most common form of lung cancer in the US. Iressa is being approved as a treatment for patients whose cancer has continued to progress despite treatment with platinum-based and docetaxel chemotherapy, two drugs that are currently the standard of care in this disease. Iressa was reviewed and approved under FDA's accelerated approval program, which is intended to allow patients suffering from serious or life-threatening diseases earlier access to promising new drugs. As required by the accelerated approval regulations, Iressa's developer will perform additional studies to verify the drug's clinical benefit. "FDA believes it is crucial for cancer patients to have many safe and effective treatment options available to them in their battle against this disease" said FDA Commissioner Mark B. McClellan, M.D., Ph.D. "With the approval of Iressa, thousands of patients with lung cancer will now have access to an additional treatment after others haven't worked to stop the progression of their disease." The mechanism by which Iressa exerts its clinical benefit is not fully understood. However, Iressa was developed to block growth stimulatory signals in cancer cells. These signals are mediated in part by enzymes called tyrosine kinases. Iressa blocks several of these tyrosine kinases, including the one associated with Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR). FDA based the approval on the results of a study of 216 patients with NSCLC, including 142 patients with refractory disease, i.e., tumors resistant or unresponsive to two prior treatments. The response rate (defined as at least 50% tumor shrinkage lasting at least one month) was about 10%. There were more dramatic responses in some patients and the median duration of response was 7 months. On September 24, 2002, the Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) recommended that in third-line treatment of NSCLC, where there are no viable treatment options, a 10% response rate was reasonably likely to predict clinical benefit and recommended that Iressa be approved. Results from two large, controlled, randomized trials in initial treatment of NSCLC showed no benefit from adding Iressa to standard, platinum-based chemotherapy. Therefore, Iressa is not indicated for use in this setting. There appeared to be substantial differences in response rates in subsets of patients, with higher response rates for women (about 17%) and patients with adenocarcinoma, and with lower response rates seen in men (about 5%) and smokers. The sponsor has agreed to conduct further studies after approval of Iressa to measure its clinical benefit. One study will evaluate Iressa treatment in patients with lung cancer resistant to two previous chemotherapy regimens and will determine whether Iressa prolongs survival compared to best supportive care. A second study will compare treatment with Iressa to treatment with an approved chemotherapy drug (docetaxel) in patients with lung cancer resistant to one previous chemotherapy regimen. The third trial will evaluate whether Iressa will decrease cancer symptoms in patients with lung cancer resistant to all available chemotherapy. "An essential part of our accelerated approval process is the further study of the new treatment after it is on the market," said Dr. McClellan. "In the case of Iressa, studies are needed to confirm clinical benefit, understand better which patients benefit, and evaluate long-term safety." Common side effects reported with Iressa in clinical trials were nausea, vomiting, diarrhea, rash, acne, and dry skin. Iressa may cause fetal harm when administered to pregnant women. A significant safety concern associated with Iressa emerged just after the ODAC meeting. Reports from Japan described the occurrence of serious and sometimes fatal interstitial lung disease (ILD) in patients treated with Iressa. The FDA extended its review of Iressa by three months to review these reports. After careful review of information from all sources, including a comprehensive analysis of updated toxicity information from clinical trials and the Iressa expanded access program, involving approximately 23,000 patients, FDA determined that the incidence of ILD was approximately 2% in the Japanese experience and approximately 0.3% in the United States expanded access program, with about 1/3 of affected patients dying from this toxicity. FDA believes that this rare but serious toxicity of Iressa does not outweigh the benefits demonstrated in patients with advanced NCSLC. FDA reviewed the application for Iressa utilizing the "rolling review" procedures that are available to new drug applications designated as "Fast Track." In rolling review, FDA starts reviewing components of a drug approval application even before all the data have been submitted to the agency. For Iressa, the first piece of rolling application was submitted on July 30, 2001, and the last portion on August 5, 2002. Cancer of the lung and bronchus is the second most common cancer among both men and women and is the leading cause of cancer death in both sexes in the Unites States. NSCLC is the most common type of lung cancer, accounting for almost 80% of lung cancers. The drug will be marketed by its manufacturer, AstraZeneca LP of Wilmington, Del. ============= *2003년 3월 22일 추가합니다. 이레사가 국내에서 판매될 예정이라는 동아 일보 최근 기사를 첨부합니다. .............. 동아일보 2003/03/21 18:48 폐암치료제 ‘이레사’ 국내 판매 일본에서 부작용 논란을 빚고 있는 폐암치료제 ‘이레사’가 2, 3개월 뒤 국내에서 판매된다. 식품의약품안전청은 20일 중앙약사심의위원회를 열어 이레사 시판 후 1년 간 제조사(영국 아스트라제네카사)가 부작용을 집중적으로 조사한다는 조 건을 달아 시판을 허가하기로 결정했다고 21일 밝혔다. 식약청은 기존의 항암제와 비교할 때 이 약의 간질성 폐렴 발생률이 높지 않으므로 시판을 허용해야 한다는 관련 학회의 의견과 안정성, 유효성 자 료를 검토해 이런 결정을 내렸다. 식약청은 그러나 의사는 이레사를 이용한 치료효과가 약 복용으로 생기는 위험성보다 높을 경우에 한해 처방해야 하고, 사용상 주의사항에 ‘환자에 게 이상반응을 충분히 설명한 뒤 투약하고 간질성 폐렴이 발생할 수 있 다’는 경고문구를 표기하도록 했다. 이레사는 2001년 12월부터 시판 허가가 나지 않은 상태에서 수술이 불가능 하고 기존 항암제로 치료가 어려운 말기 폐암환자 중 희망자 667명에게 무 상으로 공급돼 왔다. 이 중 폐암이 악화돼 숨지거나 이상반응이 생긴 환자 를 제외한 361명이 현재 계속 복용하고 있다. 지난해 7월 세계 처음으로 이레사 시판을 허가한 일본에서는 2만3500여명 이 이 약을 복용했으며 이 중 173명이 간질성 폐렴으로 숨졌다. 송상근기자 songmoon@donga.com ======================= *2002년 12월 5일 추가합니다. 방금 SBS 8시 뉴스에서 일본에서 이레사의 부작용으로 인한 사망자가 81명이며 곧 약 철회 여부를 결정할 것이라는 보도가 있었습니다. 인터넷을 찾아보니 2002년 12월 5일 로이터 통신이 이 를 보도했습니다. 약을 철회할 예정은 아니며 "전문가로 하여금" 부작용 사망 사례 등을 조사하여 12월말까지 보고하도록 했다고 합니다. 로이터 보도를 전달하는 것이지만 앞서 한국일보 기사도 그렇고 SBS 뉴스보다는 전문성이 있어 보입니다. 기사 전문은 제일 밑에 첨부했습니다. ..................................... 한국일보(2002년 10월29일 오후 5:49) "기자의 눈, 누구를 위한 식약청인 가" 기사를 아래 첨부했습니다. 이레사를 허가한 일본에서 투약 환자 중에 간질성(間質性) 폐렴으로 사망자가 생겼다는 발표가 나고 또 한국일보에서 국내 투약자에 나타난 급성 폐장애 유사증세 사례를 보도했는데도 식약청 의 해명이 석연치 않다는 것이 "누구를 위한 식약청인가" 제목이었습니다. 국내 환자에 대해 제대로 파악하지 않고 그런 부작용이 나타나지 않았다는 제조사의 말을 그대로 옮겼다는 것입니다.  아래 매일신문(2002년 10월29일 오후 12:38) "이레사 국내 450명 투약 부작 용 사망보고는 없어"에서 알 수 있듯이 국내에서는 이레사를 말기 폐암환 자 소수에 투여하고 있습니다. 판매 허가 전에 투약을 승인한 경우이며 이 결과는 일종의 임상 자료로도 쓰일 것입니다. 간질성 폐렴 부작용 환자가 없다는 이레사 제조사의 주장을 그대로 옮겼다고 하지만 이런 경우 제조사 가(임상 의사가) 허위로 그런 부작용 환자가 없다고 할 리가 있겠는지 생 각해 봐야 할 것입니다. 기사를 쓴 정진황 사회부기자가 약에 나타나는 부작용을 제대로 이해하지 못하고 특히 우리 사회의 기업체와 정부를 보는 눈으로 이레사 문제를 보 고 있다는 생각이 들었습니다. 배경을 살펴보니 서울대 인류학과를 졸업하 고 기획취재, 전국, 사회, 주간한국, 체육부 기자로 (일했고) 일하고 있습니 다. 약과 신약 개발 양상을 이해할 전문성이 있다고 보기 어렵습니다. 말 그대로 "자신의 눈으로" 이 세상을 볼뿐입니다.  아래 첨부한 로이터통신 기사(October 15, 2002 05:20 AM ET)에 의하면  일본에서 이레사 부작용으로 사망자가 발생했지만 약을 철회하지는 않을 것이라고 합니다. 이미 간질성 폐렴 부작용이 투약 환자의 0.2-0.4%에서 나타난다는 임상 시험 결과가 있으며 이에 대한 경고(warning)를 알렸다고 합니다. 그럼에도 사망환자가 발생했기 때문에 좀 더 강력한 경고를 부착 할 것이라는데, 환자도 이런 부작용을 알고 특히 의사가 가능성을 인식하 여 사전에 대비하도록 한다는 취지라고 생각됩니다.  약은 안전성 효능성의 비중을 헤아려 판매가 승인됩니다. 폐암환자 약은 다른 약과는 달리 심각한 부작용에도 불구하고 판매를 승인할 수 있습니 다. 그래서 일본에서 사용 중이며 미국에서도 이미 FDA 위원회의 신약 승 인 추천이 나서 곧 2003년 초에는 시장에 나올 것이라고 하는데 누구도 단 정하지는 못하나 그럴 가능성이 큽니다. 일본에서 보도된 간질성 폐렴 부 작용은 이미 FDA에서 알고 있다고 합니다. 제조사로 보아 이레사 부작용이 미칠 반향은 제한적일 것이라고 합니다. 단지 이레사가 아직 효능 면에서 뚜렷하다는 증거가 부족하고 화학요법제와의 병용 임상 시험에서 실패했다고 합니다. 이 때문에 10억 달러 매출약이 되지는 못하고 곧 허가가 날 경우 2006년에 4억 달러의 매출을 예상한다고 합니다. 제조사(아스트라제네카)의 기타 제품의 전망 때문에 일본의 이레사 부작용 발표에도 불구하고 주가가 1.5% 올랐다고 합니다.   ...............  한국일보 2002년 10월29일 오후 5:49  [기자의 눈] 누구 위한 식약청인가  29일자 본보 사회면에 ‘폐암치료제 이레사, 국내서도 13명 급성폐장애 유 사증세’기사가 실린 뒤 식품의약품안전청은 해명자료 한 장을 언론사에 돌렸다. '13명에 호흡곤란, 폐렴 등의 이상반응이 있었지만 이레사 부작용은 아니라 는 주치의 보고가 있었다. 또 일본에서 발생한 급성 폐장애는 간질성 폐렴 이나, 국내 유사증상은 세균성 폐렴’이라는 내용이었다. 식약청의 이해명은 이레사 제조사인 아스트라제네카의 주장을 그대로 옮긴 것이라는 게 곧 드러났다. 앞서 27일 일본 후생성이 “이레사의 부작용인 간질성 폐렴으로 39명이 숨 졌다”고 발표한 사실이 곧바로 국내에 보도된 뒤에도 식약청 반응은 웬지 떨떠름해 보였다. 다급한 국내 투약자 확인요청에 처음에는 70여명으로 얼버무렸다가 꼬박 하루가 지난 뒤에야 450명이라고 대폭 정정했다. 그러면서도 정작 궁금한 임상환자 사망자 수는 없었고, 더욱이 폐렴 호흡 곤란등 투약환자 13명에 게서 나타난 유사 이상증세에 대한 언급은 전혀 없었다. “이 약에 마지막 희망을 걸고 있는 말기 암환자에게 과민반응을 불러일으 킬 수 있다”는 게 식약청의 뒤늦은 해명이었다. 그러나 이 약은 이미 세계적으로 복용자 3만5,000명 중 98명에게서 간질성 폐렴 발병이 보고된 바 있으며, 일단 발병하면 치사율이 40%나 된다는 사 실도 알려져 있다. 오히려 이런 정보를 알고 환자나 의사가 알고 있어야 더 주의해 약화(藥 禍)사고를 줄일 수 있다. 무엇보다 아무리 제약사를 신뢰한다 해도 그들의 해명을 확인된 사실인양 그대로 되뇌이는 건 감독기관이 취할 태도가 아니 다. “제약사는 이러이러한 해명을 하고 있으나 우리는 투약환자의 이상증세를 정밀검증 할 방침이다. 환자와 의사에게는 이상증세에 대해 주의를 환기시 키겠다.” 이게 감독관청이 썼어야 할 모범 답안이다. 정진황 (사회부기자) ............................... 매일신문 2002년 10월29일 오후 12:38  이레사 국내 450명 투약 부작용 사망보고는 없어  식품의약품안전청은 영국계 제약사 아스트라제네카가 개발한 비(非)소세포 폐암치료제 ‘이레사’는 ‘동정적 사용승인계획’에 따라 지난해 12월부 터 지금까지 국내 말기폐암환자 450명에게 투여됐다고 28일 밝혔다. 하지만 지금까지 이 약 복용에 따른 부작용으로 사망한 사례는 보고되지 않았다고 식약청은 말했다. 식약청에 따르면 이레사를 투약받은 450명의 말기폐암환자중에서 38명은 폐암악화로 사망했고, 90명은 사용중단했으며, 나머지 322명은 현재 이 약 을 투약받고 있다. 동정적 사용승인이란 비록 안전성과 유효성이 완전히 입증되지 않은 임상 시험단계 신약이지만 기존 치료법으로는 치료가 불가능한 말기암환자들에 게 인도적 차원에서 마지막 치료기회를 주기 위해 주치의 등의 책임 아래 환자의 동의절차를 거쳐 제한적으로 사용토록 하는 제도를 말한다. ........................... UPDATE 2-Japan links 13 deaths to AstraZeneca cancer drug October 15, 2002 05:20 AM ET  By Edmund Klamann and Ben Hirschler TOKYO/LONDON, Oct 15 (Reuters) - Japan's Health Ministry said on Tuesday it had received reports of 13 deaths among patients using AstraZeneca Plc's AZN.L new lung-cancer drug Iressa and ordered tougher side-effect warnings on the product. Iressa is not being withdrawn from the market but officials have told AstraZeneca, which launched the medicine in Japan in July, to issue stronger warnings on the possibility that it may cause interstitial pneumonia, a serious lung disease. "We already knew these side-effects could occur and warnings had already been included with the drug," a Ministry of Health, Labour and Welfare official said. "But after receiving this new information that there have already been 13 deaths in the three months since it was put on the market, we felt the warnings were a bit insufficient." Iressa is the first in a new class of "smart bomb" cancer drugs called epidermal growth factor receptor inhibitors that target proteins produced only by cancer cells, so they do not cause the nausea and hair loss associated with chemotherapy. Japan was the first country to approve the cancer pill for the treatment of non-small-cell lung cancer. Regulators in the United States and Europe are currently evaluating the medicine, one of a number of new products that AstraZeneca hopes will revitalise its product pipeline in the next few years. The London-based company said it did not expect the reports of pneumonia to surprise either the U.S. Food and Drug Administration or other regulatory agencies. "The FDA has received a number of safety updates from us. They have been aware of this side effect," said spokeswoman Emily Denney. She said the incidence rate was "very rare" at between 0.2 and 0.4 percent. More than 35,000 patients -- many very ill from their cancer -- have received Iressa worldwide, some in Japan and some in extensive clinical trials in Europe and the United States. AstraZeneca said the incidence of pneumonia was not significantly different from other marketed therapies, was well-flagged, and did not affect its belief that Iressa was safe and effective. "This is something that was originally in the label for Japan. The incidence rate (of the side effect) has not changed significantly since the clinical trial programme," Denney added. SHARES STEADY Shares in AstraZeneca, which surged 13 percent on Monday following a surprise partial victory in a patent case over its ulcer drug Prilosec, were 1.5 percent higher at 23.76 pounds by 0845 GMT, slightly underperforming the sector. The DJ Stoxx European healthcare index .SXDP was up 1.9 percent. Industry analysts said the impact of the Iressa news was mitigated by continued optimism about the company's prospects following the Prilosec judgment, which means it will avoid full-scale generic competition until 2007. Furthermore, forecasts for Iressa sales had already been revised down sharply following disappointing clinical trial results in August which showed it did not help patients live longer when combined with chemotherapy. Analysts at UBS Warburg in London said the deaths in Japan were a setback but the repercussions appeared limited. "This news comes as something of a surprise. An FDA advisory committee recently recommended the drug for approval despite its questionable efficacy due to the fact that it has a very benign safety profile," they wrote in a note. Analysts had initially expected Iressa to be a $1 billion product, but its failure in combination with chemotherapy -- which would have been its biggest application -- caused numbers to be slashed. UBS Warburg said it was sticking by its forecast of Iressa sales of $400 million 2006, assuming final U.S. approval and launch in early 2003. ................................... *추가 첨부 기사 TOKYO, Dec 5 (Reuters) - Japan's Health Ministry said on Thursday it has received reports of 81 deaths among cancer patients linked to use of new lung cancer drug Iressa. The drug is made by AstraZeneca Plc (London:AZN.L - News), which is Europe's second-largest drug maker, and has so far only been used in Japan, where it was released in July for treatment of non-small-cell lung cancer. ADVERTISEMENT   The death toll, as of November 25, compares with the ministry's announcement in October of 13 deaths linked to Iressa. The ministry said Iressa is not being withdrawn from the market but it plans to have experts study the cases of patients who have died or suffered side effects, and ask them to try to report back by the end of this month. "The drug has proven effective for some patients and the cases where there have been side effects do not rule out its efficacy," said Tatsuo Kurokawa, the ministry official who oversees safety of drugs. AstraZeneca said in early November it could not rule out a link between Iressa and interstitial pneumonia, a serious lung disease, but it remained confident about Iressa's overall safety profile. The ministry said it had been investigating the link between Iressa and the side effects, but that it had not been able to reach a conclusion since the drug is used by cancer patients who cannot be operated on or whose cancer is recurring. "We will continue to monitor the side effects of the new cancer drug as well as continue to call for the proper usage of the drug by medical institutions," Kurokawa said. By November 25, the ministry had confirmed 291 cases of debilitating side effects among patients using Iressa, who totalled 17,000. STRONGER WARNINGS It ordered AstraZeneca in October to issue stronger warnings on the possibility that Iressa may cause interstitial pneumonia. Iressa is the first in a new class of "smart bomb" cancer drugs called epidermal growth factor receptor inhibitors that target proteins produced only by cancer cells, so they do not cause the nausea and hair loss associated with chemotherapy. Regulators in the United States and Europe are currently evaluating the drug, one of a number of new products that AstraZeneca hopes will revitalise its product pipeline in the next few years. AstraZeneca's global product director, Linda Summerton, told an analysts' meeting on November 7 that interstitial pneumonia was also associated with other cancer treatments. AstraZeneca was checking links between the condition and Iressa but the rare cases did not alter confidence in the medicine, she said. ...................